Kaley è la primogenita di Gary Carmine Cuoco, un ingegnere statunitense di origini italiane, e di Layne Ann Wingate, una casalinga di origini tedesche; ha una sorella minore, Briana.[1][2][3]
Il 31 dicembre 2013 Kaley ha sposato il tennista Ryan Sweeting, conosciuto nell'agosto dello stesso anno,[4] da cui ha poi divorziato nel settembre del 2015;[5] durante il matrimonio ha aggiunto il cognome del marito al suo, facendosi accreditare in quegli anni comeKaley Cuoco-Sweeting.
Nel settembre del 2010, l'attrice era rimasta vittima di un incidente a cavallo che le aveva procurato una frattura della gamba destra. Inizialmente i medici, pensando a un'infezione, avevano previsto l'amputazione del piede destro, ipotesi successivamente sventata.
La sua carriera di attrice è cominciata nel 1992 con il film Senza via d'uscita. Il suo ruolo di Marcia Brady in Growing Up Brady (2000) ha attirato l'attenzione della critica, così come la successiva parte nella sitcom Ladies Man. Nel 2004, oltre al ruolo di protagonista in 8 semplici regole, ha partecipato alla miniserie Magnitudo 10.5, al film TV Crimini con stile nonché alla pellicola indipendente Debating Robert Lee. Nel 2005 ha fatto parte del cast della serie TV Streghe impersonando Billie Jenkins. Dal 2007 è tra gli interpreti della sitcom The Big Bang Theory.
Nel 2004, Kaley è stata nominata la settantaquattresima donna più sexy degli Stati Uniti al FHM-US's 100 Sexiest Women. Nello stesso anno, nella versione americana del cartone animato di Disney Channel Brandy and Mr. Whiskers, Kaley ha doppiato il personaggio Brandy Harrington. Sempre nel 2004, è stata co-protagonista con Nick Carter e Kevin Zegers nel film The Hollow. Kaley ha anche doppiato una delle due "gemelle in rosa" nel gioco per PlayStation Bratz.
Ha condotto la cerimonia di premiazione dei Teen Choice Awards 2011, e quelle dei People's Choice Awards 2012 e 2013. Sempre nel 2013 la rivista Forbes la inserisce al secondo posto tra le attrici più pagate della TV, con un guadagno di undici milioni di dollari;dal 2014, dopo il rinnovo del suo contratto con la sitcom The Big Bang Theory, percepisce un assegno di oltre un milione di dollari a episodio, diventando (assieme ai colleghi di set Galecki e Jim Parsons) tra gli attori di serie televisive più pagati di sempre.Nello stesso anno, nel mese di novembre riceve una stella sulla Hollywood Walk of Fame.
Penny nasce a Omaha, nel Nebraska, in una famiglia disfunzionale di cui viene rivelato ben poco. Suo padre Wyatt desiderava un maschio con cui giocare a baseball e quindi tenta di crescerla come un ragazzo; in un episodio la ragazza menziona il fatto di avere una sorella sposata che ha sparato al marito in stato di ebbrezza: questi, sopravvissuto, ha dato un figlio alla donna rendendo quindi Penny zia. Rivela inoltre di avere un fratello imprigionato per "chimica clandestina" (probabile eufemismo per dire produzione di stupefacenti) e uscito su condizionale, cosa che viene confermata quando Penny afferma che il fratello producevaanfetamina.
Della sua travagliata giovinezza si sa che da bambina ha aggiustato il motore di un trattore, che ha partecipato a un junior rodeo e che è stata reginetta del granturco a 16 anni, stessa età a cui ha rischiato di diventare una ragazza madre. Essendo il Nebraska uno stato prevalentemente agricolo, nel corso della serie viene spesso ribadito il luogo di nascita di Penny per giustificarne alcuni comportamenti estremamente grezzi o sbrigativi con cui risolvere alcuni problemi della vita quotidiana.
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